万比锐肿瘤药耐药机制及后续治疗策略研究

万比锐（伯瑞替尼）治疗 MET 驱动肿瘤，多数患者一段时间后会出现获得性耐药，是限制靶向治疗长期获益的核心难题。梳理耐药类型，制定后续治疗方案，是 MET 靶向治疗临床重点。

万比锐耐药主要分为靶点依赖性耐药与非靶点依赖性耐药。靶点依赖耐药以 MET 激酶区二次突变为主，突变改变药物结合位点，伯瑞替尼无法有效结合 MET 蛋白。非靶点耐药包含 EGFR、KRAS 等旁路信号通路激活，肿瘤细胞绕开 MET 通路增殖；也存在组织学转化，如腺癌转化为小细胞癌。

发生耐药后，需要再次活检或液体活检，进行全面基因检测，明确耐药机制。如果是 MET 二次突变，评估下一代 MET 抑制剂；若是旁路激活，可选择对应靶点药物联合方案。部分患者无可用靶向药，则转回化疗、免疫治疗。

提前预测耐药标志物是研究热点，外周血 ctDNA 动态监测，可提前发现亚克隆突变，预判耐药发生。但多次活检存在创伤，液体活检灵敏度仍有局限。目前耐药后治疗方案选择有限，临床鼓励符合条件患者参加新药临床试验。深入解析 MET 耐药分子机制，有助于开发新一代 MET 抑制剂，攻克靶向治疗耐药难题。